阿片类药物依赖的模型建立方法

2018年10月31日23:05:38阿片类药物依赖的模型建立方法已关闭评论

药物依赖可以说成是吸毒依赖,阿片类药物依赖则可以说成是吸食海洛因依赖,现在的阿片类毒品也就是海洛因为主了。

阿片类药物依赖的模型建立方法

药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病,行为学特征表现为强迫性用药。药物成瘾包括心理性依赖和生理性依赖,心理性依赖是病人对药物的强烈渴求;生理性依赖(也称为躯体性依赖)是重复多次滥用药物,造成中枢神经等全身多系统发生生理、生化、形态、功能等多方面适应性变化,需要体内持续存在较高水平药物,而停止用药,体内药物水平降低,产生戒断症状。阿片类物质,包括鸦片、吗啡、海洛因以及具有吗啡样作用的化合物如度冷丁(哌替啶)等,是目前最广泛被滥用的药物之一。

研究认为,药物通过与前额叶皮质、蓝斑核、苍白球、中脑腹侧被盖区、伏隔核、海马等中枢神经系统多个脑区相互作用,激活多个信号转导通路,介导多种神经递质及其受体产生兴奋或者抑制效应,影响神经元基因表达和调控,使其形态改变,产生新的突触联系,形成神经元突触的可塑性,影响大脑学习记忆等高级功能。这是成瘾者行为表现异常的主要原因。

在疾病研究中,动物模型是研究疾病发生、发展及治疗的一种重要方法和手段。在药物成瘾研究领域,是按照一定方式给予实验动物成瘾性药物来模拟人类用药行为、环境而产生成瘾的过程。为了评价阿片类药物依赖动物模型构建的情况,通常采用纳洛酮促发戒断症状或突然撤药产生自然戒断的方法,来评价动物躯体依赖的状况。戒断症状是指停用药物或减少使用剂量或使用拮抗剂占据药物受体后所出现的特殊心理或生理症状群。在动物模型中表现为各种躯体表征的变化。阿片依赖后戒断症状约有10多种,而各研究中观察的症状指标并不统一。本文对目前在阿片类药物依赖常用建模方法、研究中如何准确量化戒断症状及科学评价依赖程度方面的研究进展进行综述。

阿片类药物依赖的模型建立方法

在研究药物依赖的机制过程中,国内外的学者们应用各种给药方法诱导实验动物产生药物依赖。早期的给药方法有药物(如吗啡)片剂皮下植入法、腹腔注射法、静脉导管法、饮食掺食法、灌流法等。由于操作复杂性、给药剂量精确性等原因,其中的静脉导管法、饮食掺食法等,目前已经较少作为常规方法使用。以这些方法为基础,学者们建立了小鼠、大鼠、恒河猴、树鼩等各种动物依赖模型,并通过观察、评价动物的行为特征、分子表型探索药物依赖的神经生物学机制。但到目前为止,药物依赖模型的建立方法仍没有统一标准,动物种类、药物剂量、给药途径、给药时程、用药时间等各种实验因素,将不同程度地影响动物形成依赖的状态。

从给药时程和时间方面来看,常用的药物依赖模型构建方法可分为两大类,剂量恒定法和剂量递增法。剂量恒定法是指在一段相对而言较长诱导期内,按一定时间点给予动物恒定剂量的药物,给予的药物剂量一般较低。这种给药方式一般描述为重复给药或慢性给药。已被确定能诱导出药物的耐受和依赖等行为特征。如,阿片类药物吗啡依赖研究中使用较多的慢性吗啡依赖模型构建方法,在大鼠模型中,吗啡给药剂量一般为10mg每kg-1,每24小时给2次药,诱导期较长,一般在7天以上;另外,在小鼠模型中,Rehni等用5mg每kg-1剂量的吗啡,每天2次给药,在5天时间内成功诱导出了吗啡依赖。由于形成依赖的过程时间跨度一般较长,这类方法适用于研究药物依赖形成过程中的各项生理、生化、分子、基因表达等各类指标的变化、其他药物(一般需要一段作用过程)对依赖形成的影响、探索药物依赖形成过程中可能伴发的精神症状,如抑郁、冲动等。

对于戒断症状评价系统存在着标准不同的问题,Blasig等通过大鼠的吗啡依赖模型,分析了不同实验条件下的戒断症状表现的差异。他们发现,随着吗啡依赖的增强和促发戒断症状的拮抗剂的剂量增加,一些戒断症状出现强化,这些症状被称为“显性症状”;而另一些症状只在低强度依赖和低剂量受体拮抗剂条件下出现,当依赖强度和拮抗剂剂量增加时,这些症状将减弱甚至消失,即“隐性症状”。他们的研究中发现,表现较为明显的隐性症状指标有挣扎和湿狗样颤抖等,显性指标有跳跃和叩齿等。对于上述实验动物显隐性行为表型差异产生的原因,他们认为,可能是不同戒断症状的产生所要求的条件(如时间条件和药物条件等)不相同,药物影响神经通路的状态和阶段不同,行为症状表现也会有差异。这一研究为实验者们选择相关戒断症状评价指标提供了重要的线索。

阿片类药物依赖的模型建立方法

综观以上两大类方法,柳田知司法及其衍生评分体系整体而言较为粗略,各项指标的分级较少,很难体现出各实验组之间戒断症状的细微差异,因此这一类评分方法目前已较少被使用;但当研究中对戒断症状严重程度区分要求不高时,如验证吗啡依赖模型构建是否成功时,可选择使用。

而第二类数学计算的方法选用的戒断症状指标较全,能较好地反映出各实验组之间的差别,在寻求药物成瘾治疗方法的研究中,常需要用这一类方法来区分各实验组戒断症状剧烈程度的细微差别。但使用这类方法仍存在疑问,即研究者们修改后的总评分计算公式是否会影响最终评分结果在统计学上的有效性。从回顾的大量文献来看,这种修改似乎得到了普遍认可,但仍需要进一步确证及阐释。