吗啡类毒品代谢物假阳性的检测研究

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所属分类:毒检试纸知识
摘要

对于一些含有吗啡类化学结构相似的药物,如止痛药、止咳水等,会对吗啡毒品检测产生感染而出现假阳性,需谨慎判断。

吗啡类毒品代谢物假阳性的检测研究

阿片类物质的滥用在全世界范围内带来了极其不良的影响,已成为日益严重的社会问题。阿片类物质主要包括海洛因、可卡因等毒品和吗啡;可待因、芬太尼、美沙酮、杜冷丁等阿片类药物。这些药物具有镇痛、镇静、止咳和致欣快等作用,反复使用可引起躯体和精神依赖并引起高度耐受。

但该方法特异性低,无法区别阿片类物质检测阳性是摄取阿片类毒品还是正常服用含阿片类生物碱的药物所致。因此,选择合适的检测指标来监测阿片类物质的滥用、区别滥用与正常摄入,对加强阿片类物质的管理、确证滥用导致的死亡等具有重要意义。代谢产物已被广泛用于确证阿片类物质滥用,因此本文总结归纳阿片类物质体内代谢过程,对常用代谢产物检测的优缺点及应用进行综述,为更好地监测及管控阿片类物质提供依据。

阿片类物质检测中存在的困难

阿片类物质服用过量导致死亡的情况屡有发生,在进行毒理学研究时,药物在体内的水解、代谢、基质效应及死亡时间过长均可能对毒理结果的解释产生影响。此外,罂粟植物各部分均含有阿片类生物碱尤其是吗啡和可待因,意味着食用含有罂粟籽的食物或含罂粟壳的中药等都可能导致阿片类物质筛查测试中的假阳性结果。在对阿片类物质进行确认时常常会面临以下困难:阿片类物质筛查是检测是否因吸毒过量导致死亡常用的手段,这种筛查通常是以海洛因的代谢产物之一吗啡作为目标检测物,以酶联免疫法进行检测,然而该方法特异性差且不能准确定量;尿样的采集是一种非侵入性的采样形式,但是阿片类物质在尿液中存在的时间和浓度取决于很多因素:药物代谢、生理状况、水摄入的情况等。

吗啡作为阿片类物质代谢的共同中间体,在尿液中的浓度远大于在血液中的浓度,但尿液中吗啡的存在不能明确阿片类的来源,因为海洛因、可待因、吗啡等具有相同的代谢途径,均能代谢成吗啡、吗啡-3-葡萄糖醛酸苷、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷后经由尿液排出,从而可能导致假阳性的结果。因此,需要寻找特异性好的代谢物检测指标及灵敏度高的检测方法来监测阿片类物质的滥用。用于检测的生物样本主要包括尿液、血液或血浆、头发、唾液、汗液和粪便等。

吗啡类毒品代谢物假阳性的检测研究

海洛因、可待因及吗啡在体内的代谢

药物从血液中消除需要5-7个半衰期,海洛因的半衰期小于等于5分钟,吗啡或可待因的半衰期约为3小时,而海洛因的中间产物6-单乙酰吗啡(6-monoacetylmorphine,6-AM)半衰期约为10-20分钟。海洛因、可待因及吗啡在体内的主要代谢途径见图1:海洛因在体内通过一系列水解及脱乙酰化快速酶解或代谢为6-AM,进一步代谢为吗啡,并与葡醛酸结合。海洛因对阿片类受体亲和力很弱,主要是作为活性代谢产物6-AM、吗啡的高脂溶性前体药物发挥作用。可待因在体内约80%代谢为可待因-6-葡糖苷酸(codeine-6-glucuronide,C6G),0%-15%在药物代谢酶CYP2D6作用下O-脱甲基化形成吗啡,10%-15%在药物代谢酶CYP3A4作用下N-脱甲基化形成去甲基可待因,一小部分进一步O-脱甲基化形成去甲基吗啡,因而可待因可认为是C6G、吗啡的前体药物。吗啡在肝脏主要经尿苷二磷酸葡醛酸转移酶约60%转变为无阿片活性的吗啡-3-葡糖苷酸,约10%转变为有活性的吗啡-6-葡糖苷酸,少量代谢为吗啡-3,6-二葡糖苷酸、吗啡-3-硫酸盐、吗啡-6-硫酸盐等。

阿片类物质滥用的代谢物检测指标

阿片类物质代谢产物的检测对于区别阿片类物质来源具有重要意义,可用于禁毒单位、体育赛事等的阿片滥用或吸毒筛查,也可用于法医对吸毒致死的确证。目前海洛因的代谢产物以及土制海洛因中的杂质及其代谢产物广泛用于确证阿片类物质的滥用。

6-AM

以海洛因原形作为检测指标无疑是区分摄取海洛因和阿片类药物最有效的手段,但海洛因在体内酶解迅速,半衰期极短,仅几分钟,在样本中几乎无法检测到。6-AM是海洛因相对稳定的代谢产物,不由吗啡、可待因代谢产生,可用来区分海洛因和吗啡的摄入。因此,6-AM可作为海洛因特异性检测指标,尿液、血样、毛发、唾液等均可作为检测样本。海洛因的代谢特点导致其尿液中含有高浓度吗啡和少量6-AM,尿液中吗啡的来源多样,但6-AM来源只能是海洛因滥用者。

6-AM在血液及尿液中的检出程度依赖于海洛因摄取的剂量、途径、频率以及分析方法的灵敏度。6-AM半衰期短,血液中仅在1-2小时内能检出。海洛因滥用者因过量摄取海洛因死亡后,海洛因仍能在原位继续转化为6-AM,尿液中的6-AM在-20摄氏度条件下至少能存在2年。6-AM在血液中用气相色谱-质谱联用(GC-MS)和液相色谱-质谱联用(LC-MS)仍不易检测,但是由于其在尿液中存在时间远长于血液,通常在摄取海洛因2-8小时后仍能检测到,尿液常被选为6-AM的检测样本。此外,海洛因滥用者的唾液、毛发也可用于检测,采用不同处理方式萃取后使用GC-MS、LC-MS等方法分析检测,并可根据毛发的分段检测及毛发的生长速度推测出药物滥用的时间段。

吗啡

海洛因在体内快速酶解为6-AM后进一步代谢为吗啡,因此在药物成瘾或药物过量导致死亡的检测中通常以吗啡作为目标物质进行筛查,通过免疫检测试剂盒进行快速检测,吗啡在唾液中的检测限为20纳克每毫升,在血液中的检测限为10纳克每毫升,在尿液中的检测限为300纳克每毫升。刘佳等采用新兴的时间分辨免疫分析法可快速便捷地定量检测血液、唾液和尿液中的吗啡,便于推广使用。

吗啡类毒品代谢物假阳性的检测研究

生物样本中阿片类物质浓度超过阈值则认为结果阳性,但是由于毒品海洛因和处方药可待因都能代谢成吗啡,均能与吗啡免疫试剂盒反应,这种阳性结果就无法判断其来源。此外,一些其他药物如乙基吗啡、福尔可定、尼克吗啡以及复方甘草片、强力枇杷露等中成药也能代谢产生吗啡。因此,吗啡仅作为一种非特异性检测指标用于阿片类物质滥用的初筛检查,这种阳性结果需要特异性更好的方法如GS-MS或LC-MS等确证。

可待因和乙酰可待因(acetylcodeine,AC)

土制海洛因一般都不纯,其成品中常常含有可待因和AC,因此这2种成分可以作为非法摄取海洛因的检测指标,海洛因中的杂质AC在体内可代谢为可待因而使得可待因的量升高。然而可待因是临床上常用止咳药物的主要成分(如复方磷酸可待因止咳糖浆、可愈糖浆、愈酚伪麻待因口服溶液等),可待因的存在无法判断是否为阿片类物质的滥用。AC作为土制海洛因合成过程中的杂质,含量差异取决于合成路线,多篇文献报道AC可作为生物样本中海洛因存在的有效指标,但由于其浓度很低、个体差异大,不能完全取代6-AM成为独立的摄取海洛因的检测指标。

为了验证AC能否成为摄取海洛因的特异性指标,Kintz等采用GC-MS同时检测头发中6-AM、AC、吗啡、可待因,结果表明由于AC浓度太低(约为6-AM的15.5%),6-AM检测阳性的样本中仅50%能检出AC。Phillips等对513份唾液样本采用LC-MS/MS检测6-AM、AC、海洛因,结果表明AC与6-AM(r=0.95),海洛因与6-AM(r=0.81),海洛因与AC之间显著相关(r=0.84)。由此可见,AC作为海洛因滥用的一种特异性检测指标,限于其较低的浓度,只能作为6-AM检测的辅助手段。

吗啡与可待因浓度比值(morphine/codeineratio,M/C)

Konstantinova等测定了2438份大样本海洛因滥用者的血液及尿液样本,结果表明血液和尿液中M/C大于1均可作为非法摄取海洛因的检测指标,而且能够区分海洛因摄取者与其他原因导致吗啡及可待因阳性的情况。Bu等对比口服可待因制剂的健康受试者和海洛因滥用者尿液中吗啡、可待因的浓度,结果表明游离吗啡[M]大于64.2纳克没毫升且[M/C]大于1.16,样本来源于海洛因滥用者;[M]小于64.2纳克每毫升或[M/C]小于1.16,无法判断来源;[M]小于等于64.2纳克每毫升且[M/C]小于等于1.16,样本来源于可待因制剂服用者,而且该方法在更多的非法摄取海洛因的实际案例中得到良好应用。Stefanidou等以M/C为指标判断非法摄取海洛因作了归纳,尿液分析未检出6-AM时,游离吗啡存在且总吗啡浓度大于10微克每毫升;能检测到可待因;无论游离或结合形式,M/C均大于2。M/C较大时,通常认为服用了含可待因的药物。

因此,实际案例中对于未测到6-AM而仅测出吗啡和可待因的血液或尿液样本,结合吗啡浓度,若M/C比值大于1则考虑非法摄入海洛因所致(吗啡和鸦片也应考虑);若M/C比值小于1,则需详细询问嫌疑人,排查近期是否服用过含可待因的药物,是否吸食低纯度土制海洛因(AC含量高),不可直接排除滥用海洛因的可能。

罂粟壳生物碱代谢物

罂粟壳中含有吗啡、可待因、罂粟碱、蒂巴因、那可汀等生物碱类物质,服用了含罂粟成分的食物或中药制剂都可能使尿液中阿片类物质检测阳性,当总吗啡浓度大于2000纳克每毫升基本可以排除仅摄入罂粟类物质的可能。蒂巴因、罂粟碱、那可汀的存在可以判断摄入了罂粟类物质,但是不能排除还同时滥用阿片类物质,因为市售土制海洛因一般不纯,其成品也常常含有这些杂质。

非法合成海洛因过程中,蒂巴因被乙酰化,其尿液样本中的葡糖苷酸代谢产物(acetylated-thebaine-4-metaboliteglucuronide,ATM4G)近年来被认为是非法摄入海洛因的潜在检测指标,因为ATM4G仅来源于非法摄入海洛因,服用罂粟类物质的尿液样本中不会被检测到。当尿液样本中检测到蒂巴因且C/M小于0.02,可以认为阳性结果是摄入了含罂粟的食物或药物导致的。

罂粟碱与那可汀在体内绝大部分被代谢,仅小于1%以原型排泄,代谢物在海洛因滥用者尿液中的检出程度差异很大。研究表明罂粟碱代谢物相比于那可汀代谢物和6-AM更适于担任海洛因滥用的检测指标,在海洛因滥用者尿液样本的阳性检出率更高。需注意有些药物中含有罂粟碱与那可汀,以及阿曲库铵体内代谢、脱氢可形成罂粟碱,均可造成假阳性结果。

在实践中有多种代谢物检测指标可用于确证阿片类物质的滥用,如海洛因的代谢产物,土制海洛因中的杂质及其代谢产物,不同代谢产物可推测相应的阿片类物质。

海洛因是检测阿片类物质滥用的最佳指标,然而其在体内酶解迅速而很难被检测到。6-AM是其相对稳定的代谢产物,可作为海洛因的特异性检测指标,但检测时间窗较短且分析方法要求较高。AC为土制海洛因合成过程中的杂质,也可确证生物样本中海洛因的存在,然而浓度较低且个体差异大,使之实际应用受限。近年来蒂巴因代谢产物ATM4G被认为是非法摄入海洛因的潜在检测指标,仍需大样本验证。吗啡作为海洛因的代谢产物,是目前广泛应用的检测指标,以吗啡作为目标检测物的酶联免疫法操作简单、可快速定量,然而含可待因的药物和罂粟类食物等也可代谢生成吗啡,导致假阳性结果,不能对阿片类物质进行特异性检测。鉴于这些优缺点,目前尚未有明确统一的金标准可用于准确判断阿片类物质的滥用,并且采样、测样时间及样品处理方式等都可能会影响各种指标的检测结果。

6-AM、AC及ATM4G是非法摄入海洛因的特异性检测指标,但是受限于检测时间窗及检测浓度等。因此,滥用确证时除了检测常用的代谢产物指标6-AM和吗啡外,AC、可待因、蒂巴因与罂粟碱及那可汀代谢物也可附加检测。如果仅能检测到吗啡及可待因时,两者的比值M/C也可用于排查海洛因滥用的可能。总之,在确证阿片类物质滥用时,需谨慎判断代谢产物检测结果的可靠性,并详细询问被检测者近期的服药史。寻找更合适的阿片类物质滥用的检测指标,并对现有检测指标的结果可靠性进行探讨,对于准确区别阿片类物质滥用者和正常服药者具有重要意义。

来源:中国现代应用药学

凯创检测网提醒您:如果碰到假阳性的情况,先不要着急,说明实际情况,比如用药的证明等。也可以通过毛发检测来证明只是服用了药物,而不是沾染了毒品。也可以向我们咨询相关问题。