福尔可定为止咳祛痰和抗鼻黏膜充血药，临床上主要治疗剧烈干咳和中等程度的疼痛，该药为吗啡类似物，中枢镇咳作用与可待因相似，但依赖性极小，同时有轻度镇静作用，安全性大，是适用于儿童的镇咳药物之一。查阅文献，对福尔可定的研究多集中于临床和含量测定方面，对其有关物质的研究较少，而福尔可定由吗啡碱与氯化乙基吗啡啉合成而来，分析其原料中极可能存在吗啡（起始原料）、可待因（合成副产物，福尔可定结构类似物）等不良反应较大的杂质，结构式见图1。故应对福尔可定的有关物质进行严格的控制。
现行的福尔可定质量标准为中国药典2015年版二部，采用比色法和TLC法一起控制原料中的有关物质，但是上述两法的检测灵敏度较低，并且无法对吗啡、可待因进行准确的定性和定量控制，本研究依托药典会福尔可定的标准提高任务，参考欧洲药典（EP9.0），建立了专属性强、灵敏度高的HPLC法测定福尔可定的有关物质，并对吗啡、可待因的校正因子进行测定，能对上述两种杂质进行准确的定量，为福尔可定的质量控制和标准提高提供依据。
1260型液相色谱仪；XP205型电子天平；U3900型紫外分光光度计；乙腈（色谱纯）；四氢呋喃（色谱纯）；氢氧化钠（分析纯）；磷酸二氢钾（分析纯）；纯化水；福尔可定对照品（中国食品药品检定研究院，批号：171205-201105，含量95.5%）；磷酸可待因对照品（中国食品药品检定研究院，批号：671-9402，含量100%）；福尔可定混合杂质对照品（EP提供，批号：Y0000798，含EP杂质A、B、D及福尔可定）；福尔可定原料3批；吗啡对照品（中国食品药品检定研究院，批号：1201-9915，含量100%）。
检测过程略
结果显示，该色谱系统能够检出并较好的分离福尔可定及吗啡、可待因、EP杂质D，其中可待因为主峰前相邻杂质，与主峰的分离度为6.31，其他未知杂质间的分离均符合要求，另外福尔可定主峰时间约为9分钟较为合适，各峰的理论板数均在7000以上，拖尾因子均小于1.0。
分别按中国药典2015年版二部TLC法与本试验建立的HPLC方法测定，结果显示，TLC法的专属性和灵敏度均远远低于HPLC法，无法对该品种的质量进行控制，故原药典收载的方法急待修订提高，本试验的数据可为标准提高提供依据。
吗啡的校正因子为0.62，则按主成分自身对照法计算吗啡杂质量时需先乘以该校正因子。本试验还进一步比较了采用外标法和主成分自身对照法分别计算3批样品中的吗啡和可待因杂质量，结果不同方式计算出的可待因的杂质量有较明显的区别，因此为保证结果的准确，应采用外标法计算两个杂质的量。
福尔可定作为镇咳药多为儿童使用，杂质吗啡、可待因对儿童的危害较大，应严格控制其杂质量。EP9.0对吗啡和可待因的杂质要求控制在0.2%，中国药典2015年版尽管采用比色法控制吗啡，但限度为0.1%。按照实际样品测定结果和人用药品注册技术国际协调会（ICH）指导原则，福尔可定的日服用量为2g，检测限度为0.1%，则可确定吗啡限度为0.1%，可待因限度为0.2%，未知单个杂质限度为0.1%，总杂质量的限度为0.5%。该限度要求较国外药典严格，也反映出国内产品质量较好。
来源：中国药师
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